Neuf candidats médicaments sur dix entrés en essai clinique n'atteignent jamais la pharmacie. Pour élargir leurs jeux de données sans multiplier les patients recrutés, les laboratoires misent sur des « jumeaux numériques » et des groupes témoins générés par ordinateur. Derrière un vocabulaire flou se cachent deux techniques distinctes, dont une seule remplace vraiment des patients, et un niveau d'acceptation réglementaire encore prudent.

Deux objets qu'on confond souvent

Le débat mélange volontiers deux méthodes qui ne font pas la même chose.

Le jumeau numérique (digital twin) est une prévision individuelle. Pour chaque participant réellement recruté, un modèle entraîné sur d'anciens essais calcule ce qu'aurait été son évolution s'il avait reçu le placebo. Le patient reste bien réel, il reste tiré au sort entre le traitement et le témoin, et le jumeau ajoute seulement une prédiction à son dossier.

Le bras de contrôle synthétique (synthetic control arm) reconstruit, lui, tout un groupe témoin à partir de données historiques ou de dossiers médicaux réels, pour un essai où plus personne ne reçoit le placebo. C'est la version qui supprime vraiment des patients de l'étude, et c'est aussi la plus discutée.

Le jumeau numérique augmente la précision, sans supprimer le tirage au sort

La société américaine Unlearn.AI a popularisé le premier cas. Sa méthode, baptisée PROCOVA, produit pour chaque participant une « prévision probabiliste de ses résultats cliniques futurs s'il était affecté au groupe témoin », puis en tire un score pronostique intégré à l'analyse statistique de l'essai comme une covariable, selon le compte rendu publié par l'entreprise. Techniquement, il s'agit d'un cas particulier de l'ANCOVA, une méthode d'ajustement déjà classique en recherche clinique.

L'intérêt est mécanique. En reliant chaque patient à sa trajectoire attendue sous placebo, on réduit le bruit statistique et l'on gagne en puissance à effectif constant, ou l'on réduit l'effectif nécessaire à puissance constante. Le tirage au sort, lui, demeure : l'essai reste un essai randomisé contrôlé, et personne n'est privé de bras placebo.

C'est ce qui a permis à la méthode de franchir les guichets réglementaires. L'Agence européenne du médicament a rendu en septembre 2022 un avis de qualification favorable pour PROCOVA dans les essais de phase 2 et 3 à critère continu, sa première qualification portant sur une méthodologie fondée sur l'IA. En janvier 2024, le centre d'évaluation des médicaments de la FDA (CDER) a indiqué à son tour que la méthode ne s'écartait pas de ses recommandations. L'agence a toutefois posé une réserve nette : la puissance calculée peut être trop optimiste si la corrélation observée sur les données externes diffère de celle de l'essai réel, d'où sa recommandation de calculs d'effectif prudents.

Le bras de contrôle synthétique reconstruit tout le groupe témoin

L'autre approche est plus radicale. Plutôt que d'ajouter une prédiction, elle bâtit un groupe témoin entier à partir de bases de données de patients déjà traités, souvent issues de dossiers médicaux électroniques. Elle sert surtout aux essais à un seul bras, où tous les participants reçoivent le candidat médicament.

Ses terrains d'élection sont l'oncologie d'abord, les maladies rares ensuite, précisément là où recruter un groupe placebo relève de l'impossible ou de l'inacceptable sur le plan éthique, selon ClinicalTrials Arena. Deux dossiers d'homologation font référence. AstraZeneca a soumis des données de contrôle synthétique pour Koselugo (selumetinib), destiné à une tumeur pédiatrique très rare liée à la neurofibromatose de type 1. Janssen a fait de même pour Balversa (erdafitinib), un traitement du cancer de la vessie, en s'appuyant sur les dossiers réels de la base Flatiron Health, rapporte Friends of Cancer Research.

Ces groupes reposent sur des fournisseurs de données spécialisés, Flatiron Health et Medidata au premier rang, qui agrègent des dossiers oncologiques réels à grande échelle. Leur promesse est d'épargner aux patients recrutés le risque d'être affectés à un placebo dans des pathologies graves, tout en accélérant l'accès au marché.

La limite est de nature statistique. Comparer des patients d'aujourd'hui à des patients d'hier expose à des biais de sélection et de facteurs de confusion : critères d'inclusion différents, standards de soins qui ont évolué, mesures non comparables. Même avec une méthodologie robuste, ces essais restent examinés au cas par cas, et les régulateurs ne les acceptent guère qu'en cas de fort besoin médical non couvert, de pronostic sombre et d'effet thérapeutique important.

En amont, les patients virtuels de la recherche préclinique

Une troisième famille intervient bien avant le recrutement. Il s'agit de simuler la réponse d'un organe ou d'un patient entier à une molécule, pour trier les hypothèses avant tout essai humain. Sanofi décrit ainsi des « patients virtuels » utilisés en préclinique et aux phases précoces, en complément des vrais patients et sans les remplacer aux stades avancés, sur son site. Le laboratoire s'appuie notamment sur les jumeaux numériques de Dassault Systèmes pour simuler l'effet d'une molécule sur le foie ou le cœur, et sur une collaboration avec l'institut BioMedX de Heidelberg.

Le gain visé est de raccourcir le chemin. En déterminant par simulation le dosage optimal, un programme peut passer directement de la phase 1 à la phase 2b et éviter la phase 2a de recherche de dose, donc une cohorte humaine entière. Sanofi cite un essai virtuel dans l'asthme dont les prédictions ont été confirmées à l'aveugle par les résultats réels de phase 1b. Cette logique de simulation en amont prolonge le mouvement d'ensemble d'une recherche pharmaceutique qui accélère sa phase de découverte grâce à l'IA, comme l'atlas d'un milliard de protéines dévoilé par la fondation Chan-Zuckerberg. Le laboratoire reconnaît les bornes de la méthode. Elle vaut moins pour les maladies complexes comme le cancer, où le microenvironnement tumoral joue un rôle mal modélisé, et elle dépend entièrement de la qualité des données disponibles.

Ce que les régulateurs demandent

Le cadre commun se met en place. La FDA a publié le 6 janvier 2025 son premier projet de recommandations sur l'usage de l'IA à l'appui des décisions réglementaires pour les médicaments, analysé par le cabinet Goodwin. Le texte propose une évaluation de la crédibilité d'un modèle fondée sur le risque, en sept étapes, calibrée selon le « contexte d'usage » : plus la décision qui dépend du modèle est lourde, plus les exigences de validation montent.

Ce projet reste un projet, soumis à commentaires et non encore finalisé. Chacune des trois familles décrites relève aussi d'un examen au cas par cas, et la seule qui ait obtenu une qualification formelle est celle qui touche le moins au protocole : le jumeau numérique en covariable, qui laisse le tirage au sort intact.